第三节　中药贴剂

一、贴剂的发展概况

贴剂系指药材提取物或和化学药物与适宜的高分子材料制成的一种薄片状贴膏剂。主要由背衬层、药物贮库层、黏胶层以及防黏层组成。常用的基质有乙烯-乙酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。

贴剂是现代经皮给药制剂。众所周知我国的中药经皮给药制剂历史悠久，应用很广，从古代的黑膏药到现代的软膏剂、硬膏剂、油膏剂等，大都是随着社会的发展，一步一步地改进而来。随着中药外治法的广泛应用，高分子化学的快速发展，中药经皮给药制剂研究的逐渐增多，形成了贴剂这一现代中药经皮给药制剂。现代贴剂研究逐渐增多，如：雷公藤贴剂、复方丹参贴剂、脑栓通贴膏、舒心贴膏等。

二、贴剂用基质辅料

1.药物贮库层的基质应用情况

贮库层主要是负载药物、控制药物释放速率等作用。目前比较常用的有乙烯-乙酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。

（1）乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA）：是乙烯和乙酸乙烯在过氧化物或偶氮异丁腈引发下而成的水不溶性高分子聚合物，为透明、无色粉末或颗粒。EVA的性能与其分子量及乙酸乙烯含量有很大关系。随分子量增加，共聚物的玻璃化温度和机械强度均增加。在分子量相同时，乙酸乙烯比例越大，材料溶解性、柔韧性和透明度越大。EVA不溶于水，能溶于二氯甲烷、三氯甲烷等有机溶剂，无毒、无刺激性，与人体组织及黏膜有良好的相容性。

自Folkman等于1964年利用硅橡胶控制药物释放以来，已有许多药物用此辅料，但硅橡胶对甾体化合物、脂溶性大的化合物渗透性太大，硅橡胶的机械强度也不理想。EVA具有较多优点，如乙酸乙烯的含量增多时，结晶度减少，药物的扩散增加，从而可方便地运用不同的EVA来调节药物的扩散速率。EVA可用溶剂溶解制成膜，即浇铸法，或热压法或如聚乙烯成形，用吹塑成膜，即吹塑法，再制备控释制剂。

近几年来由于透皮给药制剂的飞速发展，乙烯-乙酸乙烯共聚物的类型越来越多，应用也越来越广。根据不同的药物及不同需求的释放速率，选择不同乙酸乙烯含量的共聚物。

（2）硅橡胶：亦称聚硅氧烷，硅橡胶亦聚物分子是由Si—O（硅—氧）键连成的链状结构。Si—O键键能是443.5kJ/mol，比C—C键能（355kJ/mol）高得多，且因其独特分子结构，使得硅橡胶比其他普通橡胶具有更好的耐热性、电绝缘性、化学稳定性等。

本品一般为无色透明的弹性体或无色透明或乳白光的黏稠流动液体或膏状半固体。耐高温和低温，在-100～350℃，甚至在500℃下6min内仍能保持橡胶状特性。

硅橡胶除按硫化特性分为热硫化型和室温硫化型外，随所用单体和共聚时配比不同的品种和牌号的硅橡胶。常见的有二甲基硅橡胶、甲基乙烯基硅橡胶、甲基苯基乙烯基硅橡胶、腈硅橡胶、硼硅橡胶等。均不溶于水。

本品具有优异的耐臭氧老化、光老化、耐油、耐辐射、耐燃烧的特点，易加工成型，机械强度较高，具有良好的防霉性，藻类、霉菌不会滋生。无味无毒，对人体无不良影响，对皮肤和黏膜无刺激性，无过敏性，生物相容，对药物具有良好的渗透性，一般认为是安全的。

硅橡胶膜材的渗透性都比较大，聚合物的主链结构对许多药物释放速率有很大影响。许多药物，尤其是甾体激素类药物在其中有很高的渗透速度，如果在膜聚物中加入微粉硅胶等填充剂，能提高释药速率和机械强度。

（3）聚乙二醇（PEG）：是用环氧乙烷与水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较小的一类水溶性聚醚，分子量因聚合度不同而异，是《中国药典》及英、美等许多国家药典收载的药用辅料，在制剂中应用十分广泛。

PEG随分子量的增加，在有机溶剂里的溶解度、水中溶解度、蒸汽压、稀释性均降低，同时凝固点、熔融范围、相对密度、闪光点和黏度却增加。PEG作为一种药用合成高分子材料，所有药用型号的PEG易溶于水和多数极性溶剂，但不溶于乙醚。具有一定的表面活性，能发生所有脂肪族羟基的化学反应，在正常情况下，PEG十分稳定，而且毒性小，无抗原性，未见有关皮肤刺激性的报道。由于PEG很稳定，对皮肤无刺激性，而具有润滑作用，故是贴剂很好的基质。

2.黏胶层的基质应用情况

现在黏胶层大多使用压敏胶做黏合剂，黏合剂必须要与药物具有良好的生物相容性和具有高的药物负载量，以及能够耐受高剂量促透剂并不损失黏结性；具有好的皮肤黏结性，长时间的粘贴性和光滑性，当从皮肤上撕下后，只有微弱的痛感甚至感觉不到疼痛。

（1）聚异丁烯压敏胶（PIB）：聚异丁烯压敏胶是我国目前经皮给药系统主要使用的压敏胶。PIB是异丁烯的均聚物（有规整的C—H骨架结构，端基是非饱和的），由高相对分子质量和低相对分子质量的PIB共混制得，高相对分子质量的PIB可提高压敏胶的内聚力和剥离强度，低相对分子质量的PIB起到增加黏度和柔韧性的作用。PIB紧密排列的分子链使其透水蒸气、透湿和透氧性的性能低。当PIB压敏胶在皮肤上长时间地贴附时，会产生积水现象，皮肤泛白，PIB压敏胶只适用于低水溶解度参数和低极性的药物。

（2）聚丙烯酸酯压敏胶：聚丙烯酸酯压敏胶是丙烯酸酯、丙烯酸和其他功能性单体的自由基引发聚合的产物。丙烯酸酯类聚合物是饱和的碳氢聚合物，具有高的抗氧化性，不需要添加抗氧剂和稳定剂；具有低的玻璃化转变温度Tg（-55～-15℃）和较好的黏性，通常不需要添加低相对分子质量的增黏剂或增塑剂。聚丙烯酸酯压敏胶对皮肤的刺激作用比PIB压敏胶低。由于聚合物体系中残留单体的存在，聚丙烯酸酯压敏胶对皮肤依然有刺激作用或者过敏现象。在透水汽方面较PIB压敏胶有较大的进步，由于自身是疏水性的，若在皮肤上贴附的时间过长，会导致皮肤损伤或者泛白。

（3）硅酮压敏胶：硅酮压敏胶是硅酮的二级结构与其三级结构树脂的缩合反应产物。在进行合成时，调节硅树脂与硅酮的比值，可以改变压敏胶的黏性。增加硅树脂的比例，制得的压敏胶黏性较低，化学稳定性好。硅酮压敏胶的软化点接近于皮肤温度，具有较好的柔软性及黏附性，对皮肤无刺激性。对水蒸气有一定的渗透能力。在压敏胶中加入药物或经皮吸收促进剂能影响压敏胶的胶黏性能。一般药物含量从2％上升到5％，黏着力随之下降，浓度高于饱和溶解度时，药物的最大含量不超过10％，否则影响皮肤的黏着力。

（4）水凝胶压敏胶：水凝胶是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状态的半固体，其交联方式有离子键、共价键及次价键（如范德华力和氢键）等。通常情况下水凝胶含有20％的平衡水，传统的3种压敏胶都是疏水性的聚合物，烘干后含水量小于0.1％。最近发展起来的亲水性水凝胶压敏胶含水量高，可与多种药物结合，表现出很好的药物相容性，具有很高的经皮传递速率，不需要使用促透剂。目前水凝胶压敏胶主要为聚乙二醇（PEG）、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的均聚物、共聚物或共混物。

3.贴剂用背衬、盖衬材料

贴剂常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防黏纸、塑料薄膜、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布等。

三、贴剂制备与质量评价

药物分散在基质中，涂布于背衬材料上，加热烘干，再进行胶黏层涂布，最后覆盖上保护膜。

《中国药典》2010年版一部附录Ⅰ Ⅰ贴膏剂中对贴剂有如下规定。

【外观】膏料应涂布均匀，膏面应光洁，色泽一致，无脱膏、失黏现象；背衬面应平整、洁净、无漏膏现象。涂布中若使用有机溶剂的，必要时应检查残留溶剂。

【黏附性试验】除另有规定外，应照《中国药典》2010年版一部附录ⅫE贴膏剂黏附力测定法（第二、三法）测定。

【重量差异】除另有规定外，取供试品20片，精密称定总重量，求出平均重量，再分别称定每片的重量，每片重量与平均重量相比较，重量差异限度应在平均重量的±5％以内，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

【微生物限度】除另有规定外，贴剂微生物限度检查参照《中国药典》2010年版一部微生物限度检查法（附录ⅩⅢC）项下规定进行检查，应符合规定。