第四节 防 腐
一、防腐的目的
防腐是保证药品质量的重要环节之一，由于原料质量、生产过程、贮藏环境等因素，中药和中药制剂有时可能会发生染菌霉变的问题，严重影响药品的疗效和安全。防腐最重要的是注意防止微生物的污染，而这在生产过程中很难完全杜绝，微生物在适宜的条件下滋生会使中药和中药制剂变质，因此，有针对性地应用防腐剂非常有必要。
二、防腐剂的含义与要求
防腐剂又称抑菌剂，是指一类能抑制微生物生长繁殖的化学物质。应根据各种剂型的不同要求对防腐剂进行选择，以防止在药品生产贮藏过程中微生物的生长繁殖。理想的防腐剂应具备以下条件：①无毒无刺激，且用量尽量少；②具有抑制多种微生物繁殖的作用，抑菌谱广；③溶解度能够达到有效抑菌浓度；④性质稳定，不与中药制剂中的成分反应，不受pH及温度变化的影响；⑤没有不良气味及特殊味道。
三、防腐剂的种类
1.苯甲酸与苯甲酸钠
苯甲酸的溶解度在水中为0.29%，在乙醇中为43%（20℃），主要适用于食品、饲料、乳胶、牙膏的防腐剂。苯甲酸钠的溶解度在水中为55%（25℃），在乙醇中为1.3%（25℃），主要适用于食品防腐剂，也用于药物、染料的防腐剂。
苯甲酸与苯甲酸钠是依靠苯甲酸未解离的分子起防腐作用，其离子无抑菌能力，一般用量在0.1%～0.25%。苯甲酸抑菌效果受pH影响较大，较低pH值对苯甲酸发挥防腐效果有利。一般pH在4以下，防腐效果较好；pH在5以上时，用量应不少于0.5%。苯甲酸抗发酵能力强于尼泊金类，苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%～0.1%联合使用对防止发酵和发霉效果较好，尤其适用于中药液体制剂。在酸性溶液中的苯甲酸钠和苯甲酸防腐效果相当。苯甲酸钠在不同pH值的介质中，对葡萄糖酵母的抑菌浓度见表3-11。
表3-11 苯甲酸钠在不同pH值的介质中对葡萄糖酵母的抑菌浓度
2.对羟基苯甲酸酯类
对羟基苯甲酸酯类简称羟苯酯类，又称尼泊金类，包括对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，无毒、无臭、不挥发、化学性质稳定，是一类性质优良的防腐剂。其抑菌作用随着分子中烷基碳数的增加而增强，但分子中烷基碳数的增加会使溶解度降低。例如羟苯丁酯抑菌作用最强，但溶解度最小。其在酸性溶液中的抑菌能力强于碱性溶液。几种酯的合并应用有协同作用，效果更好，一般用量为0.01%～0.25%，各类酯在常用溶剂中的溶解度及在水中的抑菌浓度见表3-12。
表3-12 对羟基苯甲酸酯类在不同溶剂中的溶解度及在水中的抑菌浓度
对羟基苯甲酸酯类在水中不易溶解，尤其是丙酯和丁酯，配制时可用下列两种方法解决：①将对羟基苯甲酸酯类加入预先加热至80℃左右的水中，搅拌直至溶解；②先将对羟基苯甲酸酯类溶于少量乙醇，然后在搅拌下将其缓缓倒入水中混匀。
聚山梨酯类表面活性剂可增加对羟基苯甲酸酯类的溶解度，但由于二者可发生络合作用，削弱其防腐能力，故在此情况下应适当增加对羟基苯甲酸酯类的用量。此外对羟基苯甲酸酯类遇铁易变色，遇强酸、弱碱易水解，包装材料为塑料制品时对其具有一定吸附作用。
3.山梨酸和山梨酸钾
山梨酸在水中的溶解度为0.2%（20℃），在乙醇中的溶解度为12.9%（20℃），在丙二醇中的溶解度为0.31%，用作霉菌和酵母菌的抑制剂、食品防霉剂、干性油类变性剂、杀菌剂等。山梨酸钾在水中的溶解度为67.6%（20℃），在乙醇中的溶解度为0.3%（20℃），在丙二醇中的溶解度为5.8%，适用于食品防腐剂、化妆品防腐剂等。山梨酸抑制霉菌的能力强，通常浓度在0.15%～0.2%，对于抑制细菌来说，最低浓度在2mg/mL（pH<6.0），对于抑制酵母菌和霉菌来说，最低浓度在0.8～1.2mg/mL。聚山梨酯与山梨酸合用，会因发生络合作用而削弱其防腐能力。山梨酸发挥防腐作用也是依靠其未解离的分子，在酸性介质中抑菌作用较好，一般介质在pH为4.5左右较为适合。
4.乙醇
含乙醇20%（体积分数）以上的制剂具有防腐能力，如果在制剂中另外含有挥发油、甘油等成分时，乙醇浓度低于20%也具有防腐能力。在中药糖浆中除使用其他防腐剂外，可再加乙醇达到10%～20%的浓度，用来增加抑菌能力。
5.酚类及其衍生物
常作为注射剂的抑菌剂使用。一般苯酚的浓度大于0.5%时能有效抑菌，苯酚在低温及碱性介质中抑菌作用较弱，与甘油、油类或醇类共存时抑菌能力降低；甲酚的用量在0.25%～0.3%，其抑菌能力是苯酚的3倍，并且比苯酚的毒性和腐蚀性小，在油性溶剂中溶解度大，在水中溶解度小；氯甲酚的常用量在0.05%～0.2%，0.05%的氯甲酚对铜绿假单胞菌具有较强的抑菌能力，需要注意的是氯甲酚对眼睛稍有刺激性。
6.季铵盐类
杜灭芬、洁尔灭及新洁尔灭为常用防腐剂，具有较强的防腐能力，用量一般在0.01%左右。杜灭芬可用作口含消毒剂，而洁尔灭及新洁尔灭常作为外用溶液。在pH<5时季铵盐类化合物抑菌效果减弱，季铵盐类化合物在遇到阴离子表面活性剂时则易失效。
7.其他
30%以上的甘油溶液及某些植物挥发油也有防腐作用，如0.5%薄荷油、0.01%～0.05%桉叶油、0.01%桂皮醛等用于防腐。