第六节　遗传咨询

传统的遗传咨询（genetic counselling）是由从事医学遗传学专业的人员对遗传病问题予以解答，并就患者及其亲属的结婚、生育、产前诊断等问题提出建议和指导，供其参考。为适应最近十多年来基因组学的快速发展，对遗传师本身职业的新要求，美国国家遗传咨询协会于2006年对遗传咨询重新定义：遗传咨询是一个帮助人们理解和适应遗传因素对疾病的作用及对医学、心理和家庭的影响的程序。这一程序包括：

1.通过对家族史的解释来评估疾病的发生或再发风险率。

2.进行相关疾病的遗传、实验室检测、治疗处理及预防教育，并提供与疾病有关的各种可以求助的渠道及研究方向。

3.辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。

开展遗传咨询对于减少或避免遗传性疾病患儿的出生，提倡和实行优生具有重要意义。对遗传代谢病的遗传咨询和其他遗传病或者先天性疾病一样，通常家庭有一个先证者，或者家庭成员的健康问题可能与遗传有关，希望获得与疾病相关的一些信息、较常见的问题有：表型正常的父母或者双方家族都没有遗传病，为什么会生育有遗传病的孩子？确诊的遗传病能否治疗，效果如何？能否再次生育，是否有可能生育相同的患儿？产前诊断的风险，采集胎儿样本的时间等。遗传咨询不仅是向患者或者患者家属解释疾病的遗传性质、风险、实验室结果及其在诊断、治疗和预后上的意义，讨论再生育方法的选择；还要根据咨询者家庭的文化背景、教育程度，讨论医疗保险、伦理等问题。

随着基因组医学的快速发展、生化检测分析技术的提高，许多遗传病能够获得诊断，从而使早期治疗、早期干预成为可能。另外，遗传代谢病的治疗，虽然有饮食限制、药物干预、基因转移治疗和其他代谢调控等，但绝大多数遗传代谢病仍无有效治疗方法，因此，在今后很长一段时间内，预防显得更为重要。这要求遗传咨询师不断学习，更新知识，即遗传咨询的基本原则不变，但遗传咨询的内容要随着新技术的发展不断更新。

一、常见的遗传咨询指征和对象

在临床工作中，不同科室的专业人员都可能会接触到遗传性疾病，有的专科可能会针对某些疾病，例如，神经性疾病、肌肉病变、生化代谢紊乱等进行遗传咨询；有的遗传咨询仅需针对疾病的某一阶段，常见的有妊娠期或产前、新生儿和儿童期或成人期发病的疾病。

遗传咨询的指征通常包括：

1.新生儿疾病筛查阳性或者遗传代谢病检测阳性者。

2.孕妇年龄达到或者大于35岁。

3.有外环境致畸物接触史孕妇。

4.曾生育过不明原因智力低下、先天畸形儿或遗传病患儿的父母。

5.不明原因的反复发生的自发性流产。

6.不孕不育的夫妇。

7.父母一方有遗传病家族史，遗传病患者或者致病基因携带者。

8.近亲婚配。

（一）新生儿和儿童期常见的遗传咨询

许多遗传病和出生缺陷是在出生后发现的，畸形和死胎是咨询的内容。有些遗传病在新生儿期或者之后死亡，遗传咨询要理解病因，帮助家长从孩子死亡或者出生缺陷的阴影中解脱出来。给予精神上的支持，直至下一次妊娠。常见的遗传咨询有如下情况：

1.新生儿疾病筛查阳性，或其他已知的或可疑的遗传代谢病。或者已确诊的疾病。

2.一处或多处先天性畸形。

3.智能发育落后、体格发育落后或者原因不明的孤僻症。

4.不能解释的肌张力减退、神经退行性改变。

5.在新生儿期不可解释的昏迷、呕吐、嗜睡、抽搐、代谢性酸中毒、高氨血症、酮症、低血糖、低血钙、低血镁等症状和检查结果，其他不明原因的代谢病症状。

6.不可解释的肝脾大，原因不明的心肌病，某些皮肤病变，严重的听力损害和视力损害。

7.性发育异常。

8.可疑的与遗传有关的肿瘤等。

（二）妊娠前和产前的常见遗传咨询

1.35岁以上的高龄孕妇和高龄男女的生育，对遗传病有担心的家庭成员进行生殖风险的咨询。

2.具有不明原因的不育史、不孕史、习惯性流产史、早产史、死胎史等的夫妇或家庭，父母或直系亲属有染色体重排的家族史，近亲婚配家庭。

3.孕妇患有可能引起胎儿发育的某些疾病，或血清指标（如产前筛查三项指标甲胎蛋白、hCG、E3）异常，超声波结果、染色体检查、代谢或DNA检测结果异常或可疑的。

4.以前生育过出生缺陷孩子、染色体异常的孩子或家族中有染色体异常孩子，或以前生育过尚未确诊的，但有严重问题的孩子。

5.妊娠期接触已知的或可疑致畸物质等。

二、遗传咨询步骤

1.采集信息、作出疾病的诊断

家族史的获取是遗传咨询过程中的重要一环，一般要用家族系谱来描述和记录先证者和家人的相互关系以及表型或者诊断。同时要通过对患者详细询问病史，进行仔细的体格检查和必要的辅助检查以及各种化验检查，确诊后分析所患疾病是不是遗传病。

遗传性疾病主要是由于生殖细胞或受精卵里的遗传物质在结构或功能上发生变化，从而使个体在发育的过程患病。遗传性疾病可以在一出生便表现症状，例如多指、先天性心脏病、染色体病（如21-三体综合征）等。但有些遗传病患者，虽然致病基因已经存在，但并非出生即有症状，而是经过一段时间，甚至几年或几十年才出现症状，例如苯丙酮尿症常随着生长逐渐表现智能发育落后，遗传性舞蹈症一般在30～45岁发病。

另外，遗传性疾病还与环境因素所致的先天性疾病是有区别的，后者是在胚胎发育过程中由某种环境因素的影响所造成的疾病，例如，孕妇于早孕期患风疹而影响胎儿发育，造成先天性心脏病、白内障、耳聋等。对于这种先天性疾病，下次妊娠期不再接触这种环境因素，一般不会影响下一胎。

遗传病与家族性疾病也要注意区分。遗传病往往有家族史，例如，一对夫妇可以连续出生两个相同疾病的患儿；但是，对隐性遗传病患者向上追溯几代可能查不出同类病患者，因为携带者并不发病，在这种情况下便看不出有家族史。然而，有些病虽然表现很明显的家族发病倾向，例如，一家人生活在相同的环境中，饮食中缺乏维生素A，可有多个成员患夜盲症，这种家族性疾病并不属于遗传病。

2.明确遗传病的类型、确定遗传方式

了解父母是否近亲，直系亲属至少查两代以上是否有同样病患者，并绘制家谱图。与正常人群的随机选择性婚配相比，近亲结婚夫妇所生育的后代，包括多因素疾病和少见的常染色体隐性遗传病较为突出，发病率可高出数倍或者数十倍，近亲系数越大，风险性越高。三级近亲结婚指表兄妹结婚，二级近亲结婚指叔叔同侄女、同父异母的兄妹间结婚等。

要根据家庭中成员的发病情况，根据诊断的遗传病类型和疾病，确定遗传方式，以便根据遗传规律进行风险评估，推算出亲属与子女中再发生此病的危险率。

3.提出对策和方法

医师在作出遗传病正确的诊断，并从遗传方式推算出大致的危险率后，并不意味着咨询工作的结束。医师在遗传咨询中的主要任务是向患者或其家属就有关该病遗传学方面的知识进行耐心细致地解说，并对治疗和预防对策提出建议，使他们真正理解所谈的内容，合理地指导其生育和婚姻等问题，以供患者或其家属自己决定如何处理，例如绝育、中止妊娠或进行产前诊断后再中止妊娠、治疗等问题。

三、遗传病的遗传方式

1.单基因病

（1）常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）：

致病基因在常染色体上，患者往往为杂合子，若夫妇双方之一为患者，根据孟德尔分离定律推算，其子女患病危险率为50%。若为重症遗传病，又不能做产前诊断，则不宜再生育。

如果夫妇双方之一的同胞中有患者，而夫妇双方都正常，则子女患病危险率与一般人群发病率相同。如果夫妇正常，但曾出生过患儿，无其他家族史，说明可能不是遗传来的，是夫妇之一的生殖细胞中遗传基因发生新的突变所造成，再生同样患儿的危险率与一般人群相同。

由于基因突变的表达受多种复杂因素的影响，常染色体显性遗传的临床表现会有差异，有的患者为完全显性表现，有的患者为不完全显性表现，有的到一定年龄后才表达致病，称为延迟显性。

（2）常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）：

患者为突变纯合子，个体中才表现疾病，患者双亲往往都是表型正常者，但他们都是隐性致病基因杂合子，或者称为携带者，再生同样患儿的概率为25%，发病没有性别差异。近亲结婚者，隐性遗传病的发病率比随机人群高数十倍。

如果夫妇之一为常染色体隐性遗传病患者，对方是正常者，其子女都不发病，但都是致病基因携带者。携带者与正常人结婚，其子女都不发病。

（3）X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance）：

致病基因位于X染色体上，因为女性有2条X染色体，任何1条X染色体上有此基因便会患病，而男性只有1条X染色体，所以女性患者多于男性。不过，由于女性多为杂合子，所以病情一般较男性轻。在一对夫妇中，男方为患者，女方正常，所生男孩都是正常的，女孩都是患者；女方是患者，男方正常，则所生男孩和女孩发病几率各为50%。常见此类遗传病有抗维生素D佝偻病、遗传性慢性肾炎等。

（4）X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance）：

致病基因位于X染色体上，男性只有1条X 染色体，因此，男性是半合子，即只有1个隐性致病基因也会发病。女性必须2条X染色体上均有相同的隐性致病基因才会发病，所以男性患者多于女性。

一对夫妇中，男方患病，女方正常，所生男孩均正常，女孩都是致病基因携带者；女方患病（即2条X染色体上均有相同的隐性致病基因），男方正常，所生子女中男孩都发病，女孩都是致病基因携带者。女性携带者与正常男性结婚，后代中女儿都不发病，但其中有50%为携带者，儿子将有50%可能患病。男性患者的致病基因是随母亲的X染色体而来，将来他的X 染色体上的致病基因只传给女儿不传给儿子，此类遗传病有血友病A、进行性肌营养不良、先天性丙种球蛋白缺乏症等。

2.染色体病

染色体异常疾病包括染色体数目和结构异常，多为散发，主要是由于亲代生殖细胞在发生过程中产生畸变所造成。染色体异常在活产儿中占0.5%～1%，大多数染色体异常严重影响胎儿发育，因而导致宫内死亡，在自然流产儿中有25%～60%存在染色体异常，以妊娠早期的流产儿最为常见，有的甚至在胚胎期即停止发育。三倍体和四倍体的胎儿几乎全部自然流产。

四、遗传咨询时应注意的问题

1.准确的疾病诊断是遗传咨询的基础，确定遗传方式时应注意遗传异质性的问题。具有某一相同的遗传症状或性状，在不同家系中是由不同基因型引起的，这种症状（或性状）相同而基因型不同的现象称为“遗传异质性”，可分为等位基因异质性及基因座异质性。等位基因异质性指同一遗传病由同一基因座上发生不同突变引起。基因座异质性指同一遗传病由不同基因座上的突变引起。由于遗传基础不同，故具有遗传异质性的遗传病，在遗传方式、发病年龄、病程进展、严重程度、预后及发病或复发风险等都可能不同，进行遗传咨询时必须一一查清，只有确定致病基因以及突变部位，才能较准确地推算出发病或再发风险，作出正确的婚育优生指导。

2.如何准确推算遗传病概率，以常染色体显性遗传患者为例，若夫妇双方之一为患者，该夫妇任何一次生育时其子女的患病危险率均为50%。父母是相同常染色体隐性致病基因携带者，再生育获得相同致病患儿的几率是25%。临床上不能以为该家庭因已出生一胎患儿，而下一次生育时子女的患病危险率就会降低。正确推算概率除需要准确掌握各种遗传病的遗传规律，熟练运用孟德尔定律，熟悉各种遗传方式在不同组合下亲代与子代的关系外，还应具有分析推理能力，善于思考各种情况下的因果关系。

3.说明染色体发病风险时，不能忽视高龄孕妇问题。随着年龄增加，染色体不分离发生频率明显增加，如35岁以上高龄孕妇分娩21-三体综合征患儿的几率明显高于处于最佳生育年龄的孕妇。

4.医师应告知咨询者及其家属，务必详细准确地提供患者和家族的发病史。咨询者必须提供至少3代以内的直系和旁系亲属的成员构成和发病情况，准确地绘制家系图谱和进行家系图谱分析，凡不愿或提供虚假情况，都可能导致作出错误的诊断。

5.从事遗传优生指导的医师应有扎实的专业知识，熟悉医学遗传学，了解遗传病的群体资料，熟练掌握遗传学的基础理论和最新进展，掌握常见遗传病的发病规律以及遗传病诊断和防治的新技术。但一个人的知识和经历均有限，不可能掌握数千种遗传病，所以必须学会查阅遗传病的工具书、利用有关文献，不断提高工作水平。另外，还要与一些遗传病研究中心保持联系，当遇到不能解决的问题时，以便及时请求会诊、转诊或得到其他帮助。

6.在遗传咨询过程中，要遵循医学伦理，尊重自主，切勿伤害，要遵循医疗行善、公平正义，要知情同意，医疗保密，重视生命价值等原则。具体体现在以下方面：

（1）医师对咨询者必须采取关怀的态度。大部分患者及其家属对医学遗传学缺乏了解，对自己体内所存在致病基因将会传给后代的事实，往往感到痛苦和内疚。因此，应该向患者及其家属讲清楚，在群体中本来就存在一定数量的致病基因，每个人都有同等的机会携带有这种致病基因，其后代可能由此而致病，这是偶然的不幸，并不是个人的过失，以解除他们的顾虑或家庭成员之间的误会。

（2）遗传咨询的效果是由咨询者与医师共同合作决定的。遗传咨询门诊的工作人员应严肃、认真、诚恳、科学地进行查询，并做到必要的保密，以取得就诊者的信任。谈话时，医师也应考虑患者及其家属的心情，注意不要在他们面前随便应用白痴等非医学术语。也不要用不良刺激的语言来形容患者的特征。

（3）医师应该采取科学的态度，对于就诊者提出的难以肯定的问题，决不可武断作出结论，根据遗传类型的遗传方式推算的再发风险率是指遗传病在后代中发病的一个概率，下一个孩子究竟发不发病，医师不能也不应该作出保证，更不能采取强迫命令的做法。由于医师的医学知识与患者的不同，医师要充分尊重咨询者的自主性和自我决定权，对咨询者的处境和决定不作价值判断，不劝说咨询者听从自己的建议。对于遗传咨询中的关键性问题，如婚姻、生育问题，医师所提建议更应慎重，是否采取绝育、终止妊娠或产前诊断等措施，最终应由患者本人或其家属作出选择。若他们对决策的选择犹豫不决，可以建议他们经充分商讨后再作决定。

五、遗传咨询实例

以高苯丙氨酸血症为例，如何进行遗传咨询？

1.首先根据临床表现和实验证据，作出疾病的诊断

所有临床上发现高苯丙氨酸血症患者，或者新生儿筛查发现的高苯丙氨酸血症，都需要作病因诊断和鉴别诊断，高苯丙氨酸血症的病因包括苯丙氨酸羟化酶缺乏症、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症、二氢蝶啶还原酶缺乏症、鸟苷三磷酸环水解酶缺乏症、蝶呤-4α-二甲醇胺脱水酶缺乏症、墨蝶呤还原酶缺乏症等6种酶的缺陷，其中任何一种酶或者相应编码基因的缺陷都能导致体内苯丙氨酸代谢紊乱，出现高苯丙氨酸血症。

高苯丙氨酸血症患者需要进行血苯丙氨酸浓度测定及苯丙氨酸与酪氨酸比值测定、尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定，根据结果进行相应的基因检测、分析。

2.明确遗传病的类型，确定遗传方式，评估再发风险

根据临床表现和实验室检测结果，确定高苯丙氨酸血症的病因和类型。上述6种导致高苯丙氨酸血症的疾病均属常染色体隐性遗传病，需纯合或复合杂合突变方能致病。先证者父母均为杂合子携带者，其杂合位点遗传给后代的风险均为50%，其后代遗传到父母双方的致病突变位点的几率为25%，仅遗传到父母一方的突变位点，为杂合子携带者的几率为50%。另外，25%几率是不携带父母的致病基因。

3.提出遗传咨询建议和对策

患者是否可治疗？

高苯丙氨酸血症是可治疗的疾病，要根据病因进行治疗，根据不同病因有低苯丙氨酸饮食治疗，四氢生物蝶呤及神经递质治疗。

患儿母亲拟再生育，如何进行遗传咨询？

（1）先证者父母均为杂合子携带者，其杂合突变遗传给后代的风险为50%，纯合突变的可能性为25%，另外25%可能不带突变位点。建议和推荐类似高危家庭在怀孕早期或者中期进行产前基因诊断。

（2）家族成员要避免近亲结婚，对家族成员可进行基因突变检测，确定杂合子携带者，进行遗传咨询。

新生儿筛查早期诊治的患者，进入生育年龄，如何对先证者生育后代的风险进行评估？

（1）先证者携带2个致病等位基因，若配偶为正常非携带者，其后代均为杂合子携带者。

（2）若先证者配偶为杂合子携带者，其后代为杂合子携带者的几率为50%，携带2个致病基因的几率为50%。

（3）先证者配偶也携带PAH纯合或复合杂合突变，则后代为纯合或复合杂合突变致病的几率为100%。

（顾学范）