成瘾医学:理论与实践
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第五章 药物成瘾行为研究动物模型

第一节 概述

实验动物是医学和生命科学研究非常重要的手段,很多无法在人体上进行的科学研究都可以在实验动物上得以实现。对于复杂的药物成瘾问题,实验动物研究更是必不可少,而且能极大地拓展我们对成瘾的认识。
药物滥用和依赖(本章依赖和成瘾具有相同含义)是一个复杂的行为综合征,从偶尔用药到滥用,最终发展为药物依赖是一个连续的过程。在DSM-Ⅳ中,药物滥用和依赖是两个相对独立的精神障碍,DSM-5把这二者合并称为物质使用障碍(substanceuse disorder),区别主要是严重程度,滥用也可以被认为是依赖的早期发生阶段。药物成瘾是指强烈渴求用药的一种状态,同时相伴的行为特征还包括无法控制的渴求,用药比生活中的任何其他事情都更重要,不顾失去朋友、家庭、工作等严重负性后果,而且长期停药还会导致戒断症状。显然成瘾的这些特征可以说是人类所特有的,在实验室简单环境下是很难从整体上用实验动物模拟出来。
药物成瘾行为的复杂性还表现为极大的个体特异性,并不是所有接触成瘾药物的个体都可以发展到成瘾状态。以吸烟为例,一些人只是偶尔抽烟不会形成习惯,有些人间断性地吸烟而不会成瘾,只有部分人会达到严重成瘾状态。除了个体差异,环境因素也发挥着重要的作用。这些都给在实验动物上模拟药物成瘾状态增加了难度。
临床医生可以容易地诊断出一个药物依赖患者,但到目前为止,只有为数不多的文献报道被认为建立了成瘾动物模型,经过长达数个月的自身给药训练,只有部分大鼠的行为表现符合成瘾强迫性用药的3个主要行为特征:反复不断的觅药、愿意付出更大的努力以及即使伴随负性后果(忍受电击惩罚)。
尽管如此,和其他各类表现有行为障碍的精神疾病研究相比,药物成瘾的主要行为特征在实验动物上得到了最好的模拟和研究,不仅模型种类多,而且研究也最深入和全面。其中研究药物强化效应、动机行为、奖赏效应的模型应用最广泛,例如自身给药(drug self-administration)、条件性位置偏爱(conditioned place preference)。而针对觅药和复发的动物模型,近十余年来也得到了充分的发展。还有主要针对躯体戒断症状表现的动物模型、评价药物内感受或主观体验的辨别实验(drug discrimination)及运动敏化模型(locomotor sensitization)等。
药理学行为模型的有效性通常有3个判断标准:表面效度(surface/face validity)、结构或功能效度(construct/function validity)以及预测效度(predictive validity)。在形式上,也只有动物的自身给药行为与人类药物滥用行为最为接近,而其他动物模型和人类药物滥用行为相差较远。基于此,可以把动物模型分为操作性条件反射行为(operant behavior)模型和非操作性条件反射行为(non-operant behavior)模型。依据实验动物模型使用的目的,可以分为3类:一是新药开发依赖性潜力评价,二是科学研究探索药物成瘾涉及的神经生物学机制,三是开发和评价具有成瘾治疗价值的新药。还有很多其他的分类方式,在此不再赘述。
药物成瘾研究最常用的实验动物是大鼠,其次是小鼠,还有为数不多的实验室使用灵长类动物如大猩猩、猕猴。着重成瘾相关基因的研究还使用果蝇、斑马鱼、甚至线虫,虽然它们没有复杂的大脑,但有着奖赏系统的类似结构,这些结构具有和人类一样的神经递质、受体、信号传导机制。
无论是人类还是大鼠,都有着基本相似的大脑结构,边缘系统(包含奖赏通路)控制着本能行为,如进食、反抗、逃跑、性行为,成瘾药物发挥奖赏效应的中枢部位正是这一通路。无论是人还是大鼠,和进食、性行为一样,成瘾药物激活共同的奖赏通路。所不同的是,反复进食或性行为导致成瘾(食物成瘾、性成瘾)的比例远远低于药物成瘾。成瘾现象为我们探寻大脑的奥秘提供了一个具有科学价值的研究方向,也为我们认识其他精神疾病扩展了视野。
成瘾研究的动物模型涉及很多内容,因为篇幅限制,本文只简单描述了常用的一些成瘾研究相关的动物模型,主要简述其历史、原理及应用,具体的实验流程请参考专门的研究论文或专著。