1.2 基因开关合成网络系统的随机共振动力学研究现状
1.2.1 随机共振动力学的发展现状
早在1981年，Benzi等科学家提出了随机共振的概念，解释了古气象中气候状态周期性交替出现的现象[27]，研究了地球处于非线性条件下地球可能取冰川期和暖气候期两种状态，并且发现地球所受的随机力增强了弱小周期信号对地球稳定状态的调控能力。因此，把这种外部随机力引起地球古气象变化的现象称为“随机共振”。1982年，Nicolis等人在古气象状态周期性研究的基础之上，提出了经典的双稳态气候势概念，建立了描述气候长期变化的随机微分方程，并对方程进行了解析求解[33]。1983年，Fauve等人在施密施触发电路系统中，首次用实验证实了随机共振现象在实际中的存在。实验结果显示，在一定的噪声强度下，电路系统的输出信噪比呈现出非线性的变化，首次把信噪比的概念引入随机共振理论和实验的研究中[34][35]。1988年，McNamara等人在双向环状激光器中做了第二个实现随机共振的实验，计算了输出功率谱，得到了激光仪调制频率中的背景环境噪声及输出信噪比。实验中展示出与施密特触发器相类似的随机共振现象[36][37]。这些实验使得人们开始意识到，随机共振现象在实际的自然界中是广泛存在的。随后，随机共振在各领域都被证实存在[38-41]。
随机共振在各领域研究不断发展的同时，学者们根据不同的实际问题背景，提出了更为广义的随机共振概念，如非周期随机共振、相干共振、参数调节随机共振、超阈值随机共振、逻辑随机共振等[42-51]。一般认为，只有在系统输入信号为亚阈值信号时，才能够观察到随机共振现象的发生。Stocks通过对Collins提出的神经模型进行研究，于1993年提出了超阈值随机共振理论。该理论指出，当输入信号幅值大于系统阈值时，由许多单个阈值单元组成的网络也产生了随机共振现象[42][43]。在相当长一段时间内，学者们普遍关注的是非线性双稳系统处理正弦周期信号与白噪声的混合信号作用下的随机共振。然而，Collins对可激励神经模型中的非周期信号和噪声作用下的动力学现象进行了研究，依此提出了非周期随机共振的概念[44]。1993年，Hu等人提出了相干共振的概念，发现在非线性系统没有受到外部周期力而只有随机噪声激励时也能引起一种类似随机共振的行为，称之为相干共振[28]。1993年，Anishchenko等人提出了参数随机共振的概念，研究了在不改变噪声的情况下，只调节系统参数就能够产生的随机共振现象[45]。随后，Xu等人提出参数调节的随机共振理论，再次解释了随机共振的内在机理，认为添加随机噪声产生随机共振与调节参数实现随机共振在本质上是相同的[46][47]。1998年，Mitaim等人结合统计学及衡量系统是否产生随机共振的输出提出自适应随机共振概念，其目标是解决最佳噪声水平，以及哪一种信号与哪一种类型的噪声能够产生最佳的“随机共振”问题[48][49]。随着随机噪声对计算纳米尺度化的积极影响，以及随机共振机制在逻辑信息计算和传递研究方面的深入，2009年，Murali等人提出逻辑随机共振的概念，利用两个逻辑方波信号的叠加作为驱动，对具有两个阈值的静态双稳系统实现了类似随机共振动力学行为，并对噪声调节下的逻辑门切换进行了研究[50]。逻辑随机共振通过控制系统构造非线性逻辑门，使得随机噪声在信息的计算和传递中起到促进作用。通过随机噪声加强非线性系统的信息传递[51]。在随机共振概念得到不断扩展和研究的同时，随机共振在实验方面也在多个领域得到了验证，如生物神经、图像信号处理、电子通信、激光化学等领域，尤其在生物学领域取得了丰硕的成果[52-75]。
随机共振概念及其研究的不断发展，也使得它的理论研究方法体系得到扩充。经典随机共振都是针对双稳随机共振系统提出来的，随后才逐渐推广到其他系统。McNamara等人对双稳系统两态模型的随机共振效应给出了理论描述，提出了双稳态演化的主导方程，发现双稳态跃迁的概率与外部调制频率相适应地发生周期变化，系统输出信噪比随着噪声的变化出现峰值，展示了随机共振现象。该理论是在绝热近似假设下进行推导的，因此也称为绝热近似理论[36]。绝热近似不能完全揭示双稳系统输出行为，为了进行更加完整的描述，Dykman等人提出了随机共振的线性响应理论，可对双稳系统的连续状态进行描述。其主要针对受周期信号与随机噪声激励的双稳系统的朗之万方程及福克-普朗克方程，讨论随机共振的各种统计性质，逐步发展形成了随机共振的线性响应理论。在格林函数的微扰展开基础之上，将微弱信号调制展开成由未受干扰的福克-普朗克算子定义的完全函数集，求出了一维双势阱系统功率谱的近似解析式，给出了信噪比表达式，从理论上预测了随机共振效应。Hu等人都利用特征函数微扰展开方法，进行了有关随机共振的理论研究，对一些随机共振实验结果与随机共振常见的理论结果进行了详细研究[76-81]。
定性地说，随机共振是一种非线性现象，这类现象能够对微弱信号起到放大增强作用。人们有时更加希望能够确定性地分析随机共振。而测度指标对于分析随机共振现象起到了帮助作用。所以，研究定量分析随机共振的测度指标又是一项极其重要的工作。目前，用来衡量随机共振的测度指标主要有信噪比、信噪比增益、驻留时间、相关系数、互信息量等[82-87]。起初，随机共振的衡量指标主要为信噪比，而对于输入为微弱周期信号的情况，则主要考虑频域中的情形。后来也考虑功率谱放大倍数作为测度指标，其定义为输出频谱中所对应周期输入信号频率的幅值。随后，在电路的实验中第一次引入了信噪比作为定量衡量随机共振现象的指标[84][88]。在信号处理中，在大部分情况下注重的是输出、输入信号间质量的改变程度。于是，引入了信噪比增益指标来衡量随机共振[89]。驻留时间分布是用于描述双稳系统的基于时域分析的一种测度指标。用驻留时间分布可以很好地描述随机共振现象，但必须明确在有外部周期力和无外部驱动力时驻留时间分布的不同[90]。信噪比测度适用于输入信号和输出信号的频谱中有比较清晰的谱线的情况。然而，现实情况是，大量的周期信号与非周期信号同时存在，信噪比测度难以用来衡量非周期随机共振。因此，需要发展其他的测度指标来解决这一问题。考虑非周期信号的特点，Neiman等人提出了通过相关函数来衡量系统对微弱非周期信号的输出响应[91]。Collins等人对响应与激励间的相关程度引入了互相关测度来加以定量描述。归一化互相关功率范数表征了输入信号与输出信号之间的波形匹配程度。随着随机噪声强度的变化，互相关系数能够展现出非单调关系，体现出非周期信号和随机噪声对系统的最优协作机制。同时，也提出了利用功率范数或归一化范数来衡量非周期随机共振[44][92-94]。随后，又通过互信息量对随机共振进行了大量的研究[94][95]。研究发现，系统平均互信息量在随机噪声的调制下出现了非线性变化。系统在随机噪声的作用下，输入信号和输出响应之间的互信息量具有非线性最优变化，说明了随机共振现象的存在。互信息量是信息理论中一种用来描述信息传输量的定量方法。利用香农平均信息量可以得到非周期信号和系统输出信号含有的信息量。互信息量反映了系统的输入信号和输出信号之间的关联程度，其在随机共振动力学行为的度量及生物信号的检测中发挥着重要的作用，将随机共振现象的度量体系扩展到信息论范畴。此外，Fisher信息量可以方便地监测随机共振系统中的信号[96]。而针对具有数字脉冲信号传输的系统，又常用误码率来表示数字信号在系统中传输的质量情况，用信道容量来表示数字信号在系统中的传输速率情况[97][98]。
1.2.2 随机共振动力学的实际应用
随机共振是非线性系统中普遍存在的一种动力学行为。随机共振现象及其动力学研究涉及众多的领域，其实际应用主要有以下4个方面。
1.生物医学领域
随机共振在生物医学方面的应用比较普遍。自1981年以来，学者们发表的随机共振方面的文献大都是关于生物系统的。Moss等人首先成功地利用随机共振提高了鼠脑组织中弱信号的传输速率[52]。另外，Douglass等人从小龙虾尾部的传感神经元到细胞膜两侧传递信息的信息离子通道中发现了随机共振现象[53][54]。Levin等人也发现，在蟋蟀的毛发细胞中同样存在着随机共振，它能够帮助蟋蟀的机械敏感器官探测到来自食肉动物的小幅值低频率空气信号[55]。随后，Braun等人通过实验证实，适量的噪声有利于鳖鱼神经细胞膜振荡信号的传播[99]。Codro等人发现，人体肌肉纺锤体感觉细胞利用随机共振来感知外界的微弱信号[100][101]。Bezurko等人发现，在缩氨酸离子信道中，噪声能协助信号传输[102]。Narins等人发现，苍蝇通过比较到达两耳的噪声能够进行准确定位。这些研究与发现都表明，生物体各种神经器官组织能够利用生物体内部的噪声及环境噪声来检测与感知被环境淹没的食物和诱饵等外部微弱信号[103][104]。Greenwood等人在白鲟身上也发现了随机共振现象。白鲟生活在中国的长江和美国的密西西比河流域，以河流底部的浮游生物跳蚤等为生。河流底部光线较暗，河水浑浊，很难靠眼睛来捕捉猎物。白鲟用嘴前面长长的类似天线的接收器来接收猎物发出的信号，以此来定位猎物。接收器接收频率的范围为0.5～20Hz，刚好与猎物产生信号的频率重叠。如果在白鲟活动区域的两端加入电极，产生适当的噪声，能使白鲟探测到更远范围内的猎物，并提出了一个简单的模型，证明了这个实验存在随机共振现象[105][106]。
在生物神经网络领域中，随机共振也得到了广泛的应用。Gluckman等人第一次在哺乳动物大脑的神经网络里发现了随机共振现象。在这个实验中，利用随时间变化的电场向大脑的神经网络输入噪声和信号。当增加电场强度到一定值时，发现神经网络和输入信号发生共振现象[107]。韩晓鹏等人运用信噪比的评价方式，研究了单个Hodgkin-Huxley神经元及其所构建的双层神经元网络中的随机共振，用来模拟生物感觉系统中检测微弱信号的随机共振现象。他们发现，利用双层神经元网络不但可以在固定的噪声强度上对一定幅度范围内的阈下信号进行优化检测，而且噪声的存在并没有降低网络对阈上信号的检测能力[58]。李冰等人通过加入并改变噪声的强度，研究了噪声对Hodgkin-Huxley神经（元）网络联想记忆的作用，发现在噪声涨落的作用下，系统产生了随机共振现象，能够对不完整输入进行记忆恢复[59]。
2.图像信息处理领域
冷永刚等人研究了视觉信息中的随机共振，通过噪声的概率分布论述了噪声在图像处理中增强或弱化视觉效果的作用，阐明了随机共振图像产生的机理，即在一定噪声强度条件下，图像视觉质量可以达到最佳效果；证明了不仅噪声强度，而且噪声的类型分布同样会影响视觉信息质量；同时，也给出了一个最佳噪声强度的快速搜索算法[60]。孙水发等人实现了一个基于基带二进制脉冲幅度调制信号的非周期随机共振的信号处理器的DCT域数字图像水印算法。在算法中，水印和选取的图像DCT交流系数分别看作随机共振信号处理器的输入信号和噪声。它们与双稳非线性系统共同组成了一个随机共振系统。此外还进行了仿真实验，结果表明，系统不仅在未受到干扰的情况下会出现随机共振现象，而且在受到干扰的情况下也会出现随机共振现象，甚至出现在受到干扰情况下的误比特率比没有受到干扰情况下的误比特率低的现象[108][109]。Chialvo等人利用随机共振概念分析了Necker立方体模糊图像和Haken图像双稳视觉效应[110][111]。Ditzinger等人在三维立体画视觉实验中发现，噪声能够帮助人提升对于立体图像距离的测度和感觉[112]。Anderson等人也发现，动物脑皮质的视觉神经对于方向的感知方面具有随机共振现象[113]。在听觉识别中，随机共振原理已应用于耳蜗助听器的研究中，Morse等人利用随机共振现象，通过神经刺激设计结构，向耳蜗元音中加入噪声，可以提高耳蜗助听器输出共振峰频率的检测能力，增强语音信息时间的表象[114]。Matsuoka等人对动物和人体的神经细胞内噪声的相关性进行了研究，发现随机共振对于耳蜗助听器的语音编码非常重要[115]。此外，文献[116]研究了耳听觉神经的随机共振现象是一种伪随机自发行为，并设计了针对耳蜗助听器的信号处理方案。文献[117]研究了随机共振在声音包络检测中的应用。文献[118]进行了基于随机共振的语音辨识研究。
3.通信电磁领域
随机共振现象是最先在电子线路中得到实验验证的。Fauve等人在设计的施密特触发器中首先发现并证实了随机共振的存在[34]。Löcher等人研究了一种改进的施密特触发器在信号检测中的应用。通过控制信号可以增强或抑制激励信号在随机共振现象中的频谱响应，这对于外部电磁场和生物组织的相互作用（如手机对于人体组织的影响）具有重要意义[119]。Godivier等人设计了一种表示阈值系统的比较电路，通过噪声作用下的随机共振现象，增强了电路中的信息传输能力[120]。Anishchenko等人通过数值模拟的方式研究了以过阻尼振荡器为模型的双稳系统中的随机共振现象，并在绝热近似下，对其自身不同力学变化特征的随机共振特性进行了比较研究[45][91]。另外，在单结管电路[62]、隧道二极管[63]、Chua's混沌电路[64]、声强干涉计电路[121]、D/A转换电路[122]中均有随机共振的应用。
此外，McNamara等人在环状激光器中利用声频调制激光的发射方向，测量一个方向激光强度的输出功率，证实了噪声确实可以加强激光器中原本微弱的信号[84]。随后，Barbay等人在环状激光器的基础上，设计了垂直空洞表面发射激光装置。他们利用该装置研究了随机共振现象在不同余弦信号频率下的驻留时间分布和二进制非周期信号输入、输出之间的相关性。实验观察到了非周期随机共振现象，发现随机共振可以增强该系统的高频数字信号传输能力[65]。这对于随机共振在光学通信系统中的应用具有重要意义。文献[69]在混合光学双稳系统中也利用随机共振增强了光信号传输能力。文献[70，123，124]在利用激光混沌装置进行的保密通信研究中均发现了随机共振现象。而文献[71]则研究了随机共振在光学图像信号传输中的应用，取得了较好的效果。有关随机共振在光磁学系统中的应用正在不断深入。此外，在地震预测[66][67[125]、保密通信[126]、量子微激器[68]、原子力场[127]、原子力显微镜[128]、隧道扫描镜[129]等领域均发现了随机共振的广泛应用。
4.化学领域
在化学应用研究方面，Schneider等人先后在三个均相的化学反应体系实验中观测到了随机共振现象[72]。此后，辛厚文等人研究了非均相反应体系中随机共振现象，取得了大量有意义的研究成果，并在阐述的化学体系随机共振现象研究中提出来若干重要的问题，如非均相化学体系中的随机共振、化学体系中的内信号随机共振、多重随机共振、随机共振的调制、色噪声作用下的随机共振、时空随机共振、双参量随机共振、聚合化学体系中的随机共振等[73][74][130-132]。
1.2.3 基因开关合成网络系统的研究现状
由于基因开关合成网络系统能很好地展现具有开关切换性质的自然基因网络，并且能够根据实际情况和任何需求进行设计、合成与调控等，因此，学者们对基因开关合成网络系统展开了大量研究[133][134]。最初的研究主要集中在实验和理论的稳定性、开关切换和振荡等动力学行为上。2000年，Gardner等人在大肠杆菌中首次构建了一类双稳的具有基因开关切换功能的合成基因网络。通过外界温度的变化和光照的变化等刺激大肠杆菌中两类相互抑制的基因，实现了对应的两类蛋白质浓度在两个稳定状态间变化的实验。该实验揭示了随机噪声激励对基因开关合成网络系统的动力学稳定性、开关切换和振荡变化等规律，并分析了基因开关合成网络系统在合成生物学中的价值[3]。Andrecut等人通过整体考虑自动调温粒子在基因网络中稳定分布势场的运动情况，真实模拟了复杂的合成基因网络，研究了基因开关合成网络系统的稳定性和开关切换等动力学行为，以及在外界环境调节下的稳定性和开关切换的动态变化规律[135]。Warren等人通过平均场分析方法，从理论上研究了双稳的基因开关合成网络系统的稳定性，研究了随机噪声环境下基因开关合成网络系统的平均场模型及该模型的动力学响应稳定性，揭示了随机噪声对于双稳的基因开关合成网络系统中稳定性及稳定状态间开关切换的影响规律[136-138]。
然而，随着基因开关合成网络系统研究的不断深入，其范畴已经从最初高斯噪声或白噪声激励下的开关切换、稳定性和振荡等基础研究发展到高斯噪声或白噪声激励下的随机共振、逻辑操作及逻辑随机共振等少量深层次的研究。Li等人对合成基因网络中随机噪声引起的振荡进行了研究，用随机动力学方法描述了合成基因网络对环境扰动的响应，发现外部随机环境扰动能够激发产生振荡行为，且能够放大系统的振荡区域及相应的振荡频率范围[139]。Chen等人对随机噪声引起的合成基因网络的协作行为进行了研究，发现随机噪声能够引起合成基因网络中多个蛋白质浓度共同的动力学行为[140]。Shi等人对高频和低频信号下合成基因网络的振荡进行了研究，发现了在信号调制下系统响应呈现非线性变化的趋势[141]。Hou等人研究了一类基因开关合成网络系统模型被高斯白噪声调控时的动力学行为，通过计算机模拟发现，高斯白噪声能够诱导随机共振现象，且在一定的高斯白噪声强度下，随机共振对基因开关合成网络系统的功能表达有着积极的作用[75][142]。Liu等人对随机噪声和周期信号下一类合成基因网络的作用进行了研究[143]。Hilborn等人利用规律度指标对一类合成基因网络在高斯噪声作用下的相干共振进行了研究，发现在一定的条件下，合成基因网络能够产生相干共振，并且随着噪声强度的变化，呈现出非线性变化的趋势[144]。Xu等人研究了在没有受周期信号作用的情况下，基因开关合成网络系统只在两个乘性高斯噪声作用下的切换问题[145]。Garcia-Ojalvo等人对基因开关合成网络系统中可重构的逻辑操作进行了研究，分析了合成基因网络的逻辑操作，发现通过输入信号的改变就能使基因电路在不同的逻辑操作模式之间进行切换[146]。Song等人在高斯白噪声驱动的经典双稳系统中实现了逻辑随机共振现象及逻辑操作间的切换，并且发现了噪声平窗效应。将高斯白噪声强度控制到噪声平窗范围内时，有利于系统在最大程度上高效地进行逻辑操作[147][148]。Ditto等人将最优化噪声提高计算效能的方法应用到基因开关合成网络系统中，研究了在高斯噪声作用下基因开关合成网络系统中的逻辑操作和驱动成功率等。通过系统响应驱动成功率，分析了高斯噪声诱导基因开关合成网络系统产生逻辑随机共振的机制，并且研究了高斯噪声对逻辑随机共振、逻辑操作和驱动成功率的影响规律[149-152]。Sinha等人讨论了在高斯白噪声作用下基因开关合成网络系统的并行逻辑操作和逻辑输入信息的并行处理潜在势能，并通过驱动成功率对在高斯白噪声激励下的这类基因开关合成网络系统的逻辑随机共振进行了研究[153][154]。Xu等人进一步讨论了在非高斯噪声调节作用下基因开关合成网络系统中的逻辑操作及其有效性；利用不同非高斯噪声参数下逻辑输出的驱动成功率，对基因开关合成网络系统的逻辑随机共振进行了研究；还分析了不同非高斯噪声参数对逻辑随机共振、逻辑操作、噪声平窗带和二维驱动成功率的作用[31][155][156]。Sanjuán等人基于一个与细胞振荡放大有关的基因开关合成网络系统模型，通过非线性电路设计方法维持原模型的非线性特性，使用运算放大器等主要元器件构建了相应的电路模型，并研究了该类基因开关合成网络系统的开关振荡[157]。Lin等人对具有基因开关的合成基因网络系统中基因时钟触发逻辑反应、基因开关和基因逻辑操作等进行了研究，分析了基因时钟触发逻辑反应的条件及逻辑时钟引起基因开关和逻辑随机操作的参数条件[158]。Purcell等人对具有基因开关的合成基因网络系统的基因电路的逻辑运算、存储记忆性、逻辑运算的记忆性和操作性进行了研究[159]。Sinha等人对高斯噪声作用下具有基因开关的合成基因网络系统中的逻辑随机共振进行了研究，发现在高斯噪声的最佳平窗参数内具有基因开关的合成基因网络系统展现出显著的逻辑随机共振现象及强劲的逻辑操作[32]。
上述研究现状表明，国内外关于随机噪声激励下基因开关合成网络系统的研究主要集中在高斯噪声或白噪声作用下的稳定性、开关切换和振荡等基础研究上。同时也有小部分关于经典随机共振和相干共振的研究，以及逻辑操作和逻辑随机共振等一些新颖的研究成果。然而，目前仍然存在一些亟待解决的问题：关于基因开关合成网络系统的研究大部分仍停留在开关切换和稳定性等基础研究上，对于首次穿越、经典随机共振、相干共振、逻辑随机共振、逻辑操作等深层次的随机共振动力学研究还不够深入与丰富；逻辑随机共振、相干共振的衡量体系过于单薄，目前逻辑随机共振只有驱动成功率这一衡量指标，且这一指标仅仅考虑了每一轮驱动的逻辑输出在某种逻辑操作下成功的概率，而相干共振的衡量指标多为共振放大因子，衡量指标也比较单一；此外，大部分研究只是考虑生物环境中随机噪声理想化处理后的高斯噪声（或高斯白噪声），这只是基因开关合成网络系统中真实随机涨落的理想化，仅仅描述在稳定值附近连续微小波动的噪声，并不能真实刻画基因开关合成网络系统中急剧的生化反应和外部强烈的干扰刺激，也就是具有连续性和大跳跃的随机噪声扰动环境。因此，有必要研究非高斯Lévy噪声激励下基因开关合成网络系统中的经典随机共振、相干共振、逻辑随机共振、逻辑操作等动力学机制，并在信息方法论的基础上，建立衡量相干共振和逻辑随机共振的新指标，最终，为基因开关合成网络系统中信息的传输、计算和存储等功能提供一定的理论和实际指导。